CRISPR の頂点に立つ: 約束と課題

発行日: 2023 年 7 月 10 日、ナタリア メサ著

写真: CRISPR-Cas9 ゲノム編集酵素/iStock、Artur Plawgo

Intellia の NTLA-2002 (生体内 CRISPR-Cas9 療法) で治療を受けた遺伝性血管浮腫患者は、この病気の特徴である突然の衰弱性の腫れの発作が平均 95% 減少し、一部の患者は 200 年以上発作を起こしませんでした。 6月に発表された最新の第I相データによると、1年に相当する。 しかし、遺伝子編集には遺伝性疾患を緩和、さらには治療できる可能性があるにもかかわらず、その技術の安全性と有効性については疑問が残っています。

これまでの CRISPR 試験では、有害な副作用が発生したり、まれに死亡に至ることもありました。 5月には、N-of-1デュシェンヌ型筋ジストロフィー試験の参加者が、遺伝子編集療法を行ったウイルスに反応した可能性があり死亡した。

全身に注射すると、肝臓は多くの遺伝子編集送達ベクターを取り込みます。 ほとんどの送達ベクターはほとんどの人に忍容性がありますが、高用量では炎症を引き起こし、毒性を引き起こす可能性のあるものもあります。 肝臓以外の臓器に到達するベクターを設計することは、科学者にとって大きなハードルとなっています。 もう 1 つの危険は、編集者が健康な遺伝コードの一部を誤って変更してしまうオフターゲット効果です。

こうした制限にもかかわらず、送達方法や塩基編集やプライム編集などの次世代 CRISPR 技術の革新により、遺伝子編集で標的にして治療できる疾患の種類が増える可能性があります。

ペンシルバニア大学の心臓専門医であるキラン・ムスヌル氏はバイオスペースに対し、まだ初期段階ではあるものの、インテリアの薬を投与された限られた数の患者にとって結果は有望であるように見えると語った。

CRISPR は、10 年前にこの技術が初めて発明されて以来、急速に進歩してきました。 今年後半に予想される画期的な決定として、FDA は鎌状赤血球症 (SCD) に対する体外遺伝子編集療法を承認する可能性があります。 Vertex と CRISPR Therapeutics が SCD および輸血依存性ベータサラセミア (TDT) に対するエクサガムグロゲン オートテムセル (exa-cel) に対して 4 月に提出した生物製剤ライセンス申請書は、FDA に受理された最初の CRISPR 遺伝子編集申請書でした。 規制当局はPDUFAの日付をそれぞれ2023年12月8日と2024年3月30日に設定した。

ブロード研究所の分子生物学者でハーバード大学教授のデビッド・リュー氏は、「新しいタイプの技術（この場合はプログラム可能な遺伝子編集薬）の最初のFDA承認は大きな節目だ」とバイオスペースに語った。

Liu氏によると、初期段階では生体内と体外の両方の遺伝子編集技術について50件以上の人体臨床試験が行われており、そのうち約40件がCRISPRベースのものであるという。 これらの治療法は、血液疾患、がん、慢性感染症、肝疾患、免疫不全などについて試験されています。

しかし、生体内空間の進歩はさらに遅い。 2020年、網膜光受容体遺伝子の単一ヌクレオチド変化によって引き起こされる遺伝的失明の一種であるレーベル先天性黒内障（LCA）に対するエディタス・メディシンの治療の臨床試験で、生体内CRISPR療法を受けた最初の患者が2020年に実施された。

2022年11月に発行されたEditasのプレスリリースによると、EDIT-101による治療後、一部の患者はある程度の視力が回復し、少数の患者は色を見る能力を取り戻したという。いずれも副作用はなかった。 この治療法は一部の患者には効果があったものの、約半数の患者には効果がなかったため、エディタスは最終的に第I/II相試験を中止した。

これは、インテリアが主要評価項目を達成した生体内試験の臨床データを提示した唯一の企業であり、第II相試験を開始した唯一の企業であることを意味すると同社の最高医事責任者デビッド・レブウォール氏はBioSpaceに語った。

Musunuru 氏と Liu 氏は、Intellia の治療法はうまく機能しているようだが、脂質ナノ粒子 (LNP) を介した送達方法のため、NTLA-2002 は肝臓に由来する希少疾患の治療に限定されていることに同意した。 静脈内に送達された場合、LNP は肝臓に取り込まれますが、これは in vivo 遺伝子編集研究用の他の多くの送達ベクターにも当てはまります、と Musunuru 氏は述べました。